Mehedinti megye területe 4933 km2. Domborzata lépcsős jellegű, legmagasabb részei észak-északnyugati irányban vannak, és fokozatosan csökken dél-délkelet felé. Északnyugaton terül el a Mehádiai-hegység 1,5 km-es magassággal, itt húzódnak még a Csernai-havasok valamint az Almás-hegység. Mindezek a Déli-Kárpátok részét képezik. A megye középső részén található a Mehádiai-fennsík, a Motru-dombvidéke valamint a Balacitei magas síkság.
A megye dél-délkeleti része a legalacsonyabb, itt található a Blahnitei-síkság, mely a Román-alföld nyugati részét képezi.
Legmagasabb pont: Vf. lui Stan (1466 m), Mehádiai-hegység. A megye területét főleg bükk- és tölgyerdők borítják.

Fejlett az energetikai szektor. A Dunán két nagy vízierőmű van (Vaskapu). Jelentős ágazatok még a fa feldolgozás és a gépgyártás (hajóépítés, vasúti gördülőanyag). Mezőgazdasági termékek közül főleg gabonaféléket, ipari növényeket, szőlőt és gyümölcsöt termesztenek. Jelentős a szarvasmarha-, sertés- és juhtenyésztés. Fontos megélhetési lehetőséget bisztosít a folyami halászat is (harcsa, sügér, ponty, csuka, süllő). Északon szenet és rezet bányásznak, továbbá fontos a bentonit, krómérc, azbeszt és mészkő kitermelése.

A Duna hosszú útja során leginkább széles, lapos völgyben hömpölyög, de a Románia és Szerbia határán lévő Kazán-szorosba érve hirtelen beszűkül. A szoros előtt még egy kilométer széles folyamnak magas, fehér mészkősziklák alkotta, 150-200 méter széles szurdokon kell áttörnie magát.
A Vaskapu-szoros (románul Portile de Fier) egy szoros a Dunán, Szerbia és Románia határán. Ez Európa legnagyobb szorosa. Ez a szoros alkotja Szerbia és Románia természetes határának (az Al-Duna szerbiai és romániai szakaszának) jó részét. Ezen a szoroson épült két vízi erőmű is, a Derdap I (épült 1964-72) és a Derdap II (1977-84).

Ezek Románia és az akkori Jugoszláv Szocialista Szövetségi Köztársaság közreműködésével jöttek létre, ma is közösen működtetik őket Románia és Szerbia, Jugoszlávia utódállama.
Északról a déli Kárpátok, délről a Balkán-hegység határolja. A Vaskapu valójában nem egy szoros, hanem négy szoros folytatólagos rendszere.
Itt állt hajdan Traianus hídja, melyen átkelve a római legiók elfoglalták Daciát a 2. század első éveiben. A hidat később lebontottak, csak az úgynevezett „Traianus táblája” maradt emlékül utána. Később a galambóci vár (szerbül Golubac) épült a térségben, hatalmas stratégiai jelentőséggel.